Nació bajo la denominación "Newton Heath LYR Football Club" en 1878, siendo el equipo del depósito ferroviario Lancashire and Yorkshire Railway Company, ubicado en Newton Heath. El club se incorporó a la First Division en 1892. Tras estar cerca de la bancarrota en 1902, J. H. Davies tomó las riendas del club y cambió el nombre, llamándolo Manchester United Football Club . Su estadio fue bombardeado durante la Segunda Guerra Mundial Y el club fue a buscar la caridad del Manchester City, quienes les permitieron jugar en Maine Road durante un tiempo a cambio de un costo anual.

En 1958, después de una gran camada de juveniles, sucedió un accidente fatal de avión en Munich, en el que ocho jugadores del equipo perdieron la vida.

En 1999, el Manchester United se convirtió en el primer equipo inglés en ganar la Champions, la Premier League y la FA Cup en la misma temporada (el triplete del club).

Entre sus principales logros a nivel nacional se encuentran haber ganado la Premier League en 20 ocasiones, la FA Cup en 11 y la Supercopa de Inglaterra en 20, récords absolutos en el caso de la Liga y Supercopa, además de cuatro ediciones de la Copa de la Liga de Inglaterra. A nivel europeo, ha obtenido tres veces la Liga de Campeones, empatado en séptimo lugar y segundo mejor inglés, además de una Recopa de Europa. Es el único club inglés en convertirse en campeón mundial de clubes, al conquistar la Copa Intercontinental en 1999 y la Copa Mundial de Clubes de la FIFA en 2008, tras derrotar a los entonce scampeones de América Palmeiras y Liga de Quito, respectivamente.

Los principales rivales del Manchester United son el Liverpool y Manchester City, a quien se enfrenta en el clásico de Manchester.

En la cultura popular, es considerado como uno de los más populares del mundo, debido a que cuenta con 659 millones de seguidores a nivel internacional hasta mayo de 2012, según una investigación realizada por la empresa Kantar. De esta cifra, 325 millones provienen del continente asiático, 173 millones del Oriente Medio y África, 90 millones de Europa y finalmente 71 millones de América.15 16 De igual manera, ha tenido el promedio de asistencia más alto en el fútbol inglés desde 1957, salvo algunas excepciones en que ha sido superado por el Tottenham, Everton y Liverpool.

La rivalidad con el Liverpool surgió de una competencia entre ambas ciudades durante la Revolución Industrial, cuando Mánchester se destacaba por su industria textil mientras que Liverpool era mayormente un puerto.

Por otra parte, la "rivalidad de las rosas" con Leeds tiene su origen en la Guerra de las Dos Rosas disputada entre la Casa de Lancaster y la Casa de York, donde Manchester United representa a Lancashire y Leeds a Yorkshire. Su mayor rival en Europa es el FC Barcelona, con quien se ha enfrentado en semifinales de la liga de campeones, y en dos finales de la máxima competición europea. En la edición 2007-08, el Manchester pasó la serie, pero en las dos finales que disputaron el Barcelona superó al equipo inglés por 2-0 en 2009 y por 3-1 en 2011.

Con el Manchester City, aunque tienen una fuerte rivalidad actualmente, ambos equipos solían ser llamados simplemente Manchester, sobre todo en los 60s cuando la simpatía de ambos clubes se extendía a lo largo de la ciudad. Además poseen un lazo único donde en varias situaciones la unidad y solidaridad han unido la ciudad. Ambos se juntaron para homenajear la muerte de 23 mineros en 1889 junto al Ardick Football Club y al Newton Health, jugando un partido amistoso para recaudar fondos.