Fue fundado el 7 de septiembre de 1893 como Cricket and Athletic Club por representantes de la importante colonia inglesa de Génova, ciudad industrial y dotada de uno de los puertos más importantes del Mediterráneo . En 1899 cambió el nombre a Genoa Cricket and Football Club.

Genoa ganó 9 campeonatos de Serie A, con lo cual es el cuarto a nivel nacional con mayor cantidad de campeonatos, a pesar de que su último campeonato fue en 1924, sin contar la Copa Italia, la cual ganó en1937. De esta manera se quedó a un paso de obtener una stella, reconocimiento que da la Federación Italiana de Fútbol al ganar 10 títulos de liga. Fue también el primer campeón de Italia, al ganar el primer campeonato italiano de Primera División, que se disputó en 1898.

El Genoa es el club de fútbol italiano poseedor del más antiguo documento de fundación, por lo que se le considera el decano del calcio. Este documento, desaparecido por décadas, fue finalmente encontrado por el hijo del famosísimo periodista  Gianni Brera entre los papeles del padre y entonces devuelto al club. Ahora es parte del Museo de la historia del Genoa en Génova.

Su máximo logro a nivel internacional se dio en la Copa de la UEFA 1991-92 (actual UEFA Europa League), cuándo alcanzó las semifinales, y fue eliminado por el Ajax Amsterdam de Holanda por un global de 4-3. Cabe destacar que en el camino dejó a Liverpool (subcampeón de la Premier League), Steaua Bucarest(subcampeón de Rumania) y a Dinamo Bucarest (campeón de Rumania), además del Real Oviedo.

El clásico rival del Genoa es la  Sampdoria, ambos clubes pertenecientes a la ciudad de Génova, Italia. Este derbi se disputa en el Estadio Luigi Ferraris que ambos comparten. Su rivalidad suele llamarse Derby della Lanterna que deriva de la Torre della Lanterna, faro principal de la ciudad. La rivalidad entre estos clubes empieza con la formación de la Sampdoria en 1946. Desde aquel entonces estos dos clubes se han enfrentado en varias ocasiones, tanto en la liga (tanto en Serie A como en la Serie B) como en la copa, pero jamás se han cruzado en el plano internacional hasta el momento. Desde 1946 comparten el mismo estadio, el Luigi Ferraris con capacidad para 36.536 espectadores5 . Cabe destacar que el estadio desde 1911 hasta 1946 fue propiedad del Genoa, pero debido al régimen fascista el estadio pasó a manos del municipio de Génova.